10 juillet 2022

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La place de l’immunothérapie dans le traitement du cancer du sein

Catégorie(s) : Cancer du sein
Place de l’immunothérapie dans le traitement du cancer du sein
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L’immunothérapie est un traitement systémique, c’est-à-dire passant dans tout le corps, mais ciblant spécifiquement le système immunitaire. Bien qu’elle soit aujourd’hui surtout utilisée en complément des thérapies traditionnelles de la lutte contre le cancer, à savoir la chimiothérapie, la radiothérapie et la chirurgie, l’immunothérapie pourrait, à l’avenir, s’affirmer comme un traitement essentiel de la prise en charge de nombreux cancers, dont certains cancers du sein.

 

Le cancer du sein, un cancer très hétérogène

Le cancer du sein est la tumeur cancéreuse la plus fréquemment observée chez la femme. Cependant, il existe différents types de cancer du sein. On distingue les types de cancer du sein principalement selon l’expression ou non de récepteurs hormonaux, récepteur à l’œstrogène (RO), récepteur à la progestérone (RP), mais également selon la présente d’une expression, et surtout d’une surexpression, du récepteur HER2 (Human Epidermal Growth Factor Receptor2).

Lorsque les cellules tumorales n’expriment aucun de ces trois récepteurs, le cancer du sein est qualifié de triple-négatif. Possiblement moins répondeur à la chimiothérapie, la recherche de nouvelles cibles thérapeutiques est donc nécessaire. Arrivant chez des femmes plus jeunes, la recherche d’une mutation germinale des gènes BRCA1/2 est alors essentielle.

 

L’immunothérapie, qu’est-ce que c’est ?

L’immunothérapie est une thérapie ciblée, cherchant à parer aux inconvénients des traitements traditionnels, comme la chimiothérapie, contre le cancer :

  • Systémique, passant dans tout le corps, l’immunothérapie repousse les limites de la chirurgie, un acte local qui exige de pouvoir localiser les cellules cancéreuses dans l’organisme et ôter une marge de tissus sains – ce qui est donc insuffisant lorsque la maladie est à un stade plus avancé.
  • Ciblée, l’immunothérapie se concentre sur un type de cellule en particulier, au contraire de la chimiothérapie qui agit aussi sur toutes les cellules du corps, tumorales ou saines, provoquant des effets secondaires contraignants.

Aussi, tout l’enjeu des thérapies ciblées est d’identifier des caractéristiques propres aux cellules cancéreuses ou à leur micro-environnement afin de les cibler avec précision. L’immunothérapie, plus précisément, vise à aider le système immunitaire de l’organisme à détruire les cancéreuses.

De fait, le système immunitaire est capable d’éliminer les cellules cancéreuses naturellement, mais cette tâche est habituellement compromise du fait de la capacité des cellules tumorales à muter pour échapper à la réponse immunitaire.

De base, les cellules tumorales se développent en partie en déjouant le système immunitaire inné de l’organisme. Elles utilisent différents mécanismes permettant une « tolérance immunitaire », comme la perte d’expression d’antigènes (via le CMH1), ou la perte de molécules impliques dans la stimulation ou inhibant la stimulation de la réponse immunitaire (PD-L1, CTLA-4L). Elles peuvent également recruter des cellules inflammatoires qui vont-elles-mêmes avoir une action inhibitrice.

L’immunothérapie cherche alors à agir directement sur les cellules tumorales ou sur le système immunitaire environnant afin de réactiver la réponse immunitaire bloquant de développement tumoral.

En revanche en bloquant des voies inhibitrices de l’immunité anti-tumorale qui ont normalement un rôle de régulation, elle peut induire des réactions auto-immunitaires. De ce fait, elle peut déclencher des effets indésirables telles que la thyroïdite auto-immune, la pneumopathie immuno-allergique, ou encore la colite auto-immune, etc. Leur apparition nécessite, selon la gravité, l’arrêt (temporaire ou définitif) de l’immunothérapie et/ou l’administration d’immunosuppresseurs tels que les corticostéroïdes.

 

cellules tumorales

 

 

Prise en charge du cancer du sein

La prise en charge d’un cancer du sein est toujours personnalisée au regard des caractéristiques de chaque tumeur et du profil de chaque patiente. Dans la majorité des cas, elle repose principalement sur l’utilisation des trois armes thérapeutiques traditionnelles de la lutte contre le cancer : la chirurgie oncologique, la chimiothérapie et la radiothérapie.

  1. La chirurgie oncologique, consistant à ôter la tumeur est le traitement de première intention de la plupart du cancer du sein localisé.
  2. La chimiothérapie et la radiothérapie sont typiquement associées à la chirurgie pour réduire les risques de récidive locale, régionale et à distance. Leur utilisation va dépendre, entre autres, du stade d’évolution de la maladie. En plus de ce trio phare de la lutte contre le cancer, il existe d’autres thérapies permettant d’agir sur les cellules cancéreuses. Parmi elles, les plus répandues sont l’hormonothérapie et les thérapies ciblées, dont fait partie l’immunothérapie.
  3. L’hormonothérapie est indiquée dans la prise en charge des cancers du sein exprimant les récepteurs hormonaux (œstrogènes et/ou progestérone).
  4. Les thérapies ciblées telles que les inhibiteurs du récepteurs HER2 sont utilisés, en association avec à la chimiothérapie, en cas de surexpression du récepteur HER2 par les cellules tumorales.

Dans le cas des tumeurs n’exprimant aucun récepteur, dit cancer du sein triple-négatif, l’immunothérapie est en voie d’imposer sa place dans l’arsenal thérapeutique.

 

Impacts et intérêts de l’immunothérapie / Thérapie ciblée pour traiter le cancer du sein

Thérapies ciblées anti-HER2

Plusieurs mécanismes sont utilisés pour rétablir la capacité du système immunitaire à reconnaître une tumeur et ensuite l’éliminer. Faisant partie intégrante de l’arsenal thérapeutique des cancers du sein dits Her2 + (surexprimant « Human Epidermal Growth Factor Receptor2 »), les anticorps monoclonaux tels que le TRASTUZUMAB (Herceptin®) et le PERTUZUMAB (Perjeta®)  sont des modalités d’immunothérapie puisque ce sont des immunoglobulines transformées ciblant spécifiquement les cellules tumorales surexprimant Her2 à leur surface.

Ces thérapies ciblées peuvent également être directement associées à des molécules de chimiothérapie permettant d’augmenter leur efficacité. Ce qui est le cas d’anticorps conjugués associant une molécule de chimiothérapie à une immunoglobuline, tel que le trastruzumab-emtansine (KADCYLA®) qui est capable de se cibler spécifiquement sur les cellules cancéreuses surexprimant HER2 ; il est ensuite internalisé dans la cellule, puis libére la molécule de chimiothérapie dont l’action est donc limitée aux cellules HER2+, limitant ainsi la toxicité.

Très récemment, lors du dernier congrès américain d’oncologie(l’ASCO) en Mai 2022, il a été rapporté l’intérêt d’associer deux inhibiteurs de l’HER2 (TRASTUZUMAB-DERUXTECAN Enhertu®) chez les patientes dont les cellules cancéreuses expriment, même faiblement, le récepteur HER2.

 

Immunothérapie par action sur les points de contrôles immunitaires

Les molécules les plus connues telles que l’Ipilimumab (anticorps anti-CTLA-4), le Nivolumab et le Pembrolizumab (agissant sur la voie PD-1/PD-L1) ont initialement été étudiées dans les mélanomes métastatiques avant que leur indication soit généralisées dans de nombreux cancer.

Ces molécules vont agir en bloquant des voies inhibitrices de l’immunité anti-tumorale : en leur présence, les lymphocytes T initialement inactifs sous l’effet des signaux anti-immunitaires tumoraux, vont acquérir la capacité à reconnaître la cellule tumorale et à la détruire.

L’immunothérapie est encore à l’essai, et n’est pas systématiquement proposée dans la prise en charge du cancer du sein. Elle intervient surtout dans la prise en charge de cancers métastatiques et triple négatif. Effectivement, alors que les cancers du sein ne font pas partie des tumeurs solides les plus immunogènes, certains cancers du sein triple-négatif (n’exprimant aucun récepteur) sont riches en lymphocytes infiltrant la tumeur, expriment PD-L1 (environ 40 %) ou bien ont une charge mutationnelle tumorale élevée, ouvrant alors la voie aux inhibiteurs des points de contrôle immunitaires. Alors que ce type de cancer du sein, plus agressif, se heurte habituellement fréquemment aux limites des thérapies traditionnelles, l’immunothérapie offre aujourd’hui des résultats très encourageants sur le contrôle de la maladie et sur la survie des patientes.

 

Association Radiothérapie et l’immunothérapie pour traiter le cancer du sein

La radiothérapie est un traitement oncologique ancien, utilisée pour son action locale. Cependant, avec l’avènement de l’immunothérapie dans la prise en charge de certains cancers, notamment des mélanomes, il a été mis en évidence une action à distance, via un effet sur le système immunitaire. Effectivement, dans des maladies avec plusieurs sites métastatiques, il a été observé qu’en irradiant un site en association à un traitement par immunothérapie, cela pouvait majorer l’efficacité du traitement sur l’ensemble des sites tumoraux.

Ce phénomène est expliqué par le fait que l’association de l’irradiation à un anticorps anti-PD-L1 a une action synergique d’activation de ces LTc permettant, une réduction des cellules myéloïdes suppressives qui infiltrent la tumeur, et ainsi de supprimer leur action inhibitrice sur l’immunité anti-tumorale.

Le bénéfice de l’association de la radiothérapie avec l’immunothérapie est donc basé sur une action conjointe sur le système immunitaire anti-tumoral et ses points de contrôle. De ce fait, il offre une nouvelle gamme thérapeutique innovante et efficace, même dans les maladies à des stades avancés métastatiques.

 

Conclusion sur l’immunothérapie dans le traitement du cancer du sein

Si l’immunothérapie est actuellement encore au stade de recherche dans de nombreux cas de cancer du sein, elle pourrait s’imposer comme le traitement de référence de certains d’entre eux. De fait, plus efficaces et moins lourdes, les thérapies ciblées se dessinent comme l’avenir de la lutte contre le cancer.

Dans le cas de cancers du sein métastatiques, la chirurgie et la radiothérapie (traitements locaux) sont inefficaces à des fins curatives. L’efficacité de la chimiothérapie ainsi que de l’hormonothérapie peuvent voir arriver des échappements des cellules tumorales et une progression de la maladie. Dans ce cas, l’immunothérapie apporte un nouvel espoir, et si une guérison totale ne peut pas toujours être envisagée, il peut être possible de contrôler durablement la maladie.

Dr Pauline CASTELNAU-MARCHAND

Le Dr Pauline Castelnau-Marchand a rejoint l’équipe de l’Institut de Radiothérapie Hartmann en 2020, afin de poursuivre son activité médicale et de recherche, elle est notamment très impliquée dans la prise en charge des cancers du sein chez les femmes jeunes, des cancers ORL, urologiques ou encore digestifs. Le Docteur Castelnau-Marchand est également engagée dans l’enseignement et la formation médicale, en tant que vice-présidente du Club des Oncologues Radiothérapeutes Parisiens (CORP) depuis 2018.

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